Linfocitos B y Anticuerpos

Los linfocitos B o células B son un tipo de linfocito y un componente esencial de la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B son un componente esencial del sistema inmunitario adaptativo. Las funciones principales de los linfocitos B son:

- Fabricar anticuerpos contra antígenos

- Funcionar como células presentadoras de antígeno (APC).

- Eventualmente transformarse en células de memoria B después de ser activados por la interacción con un antígeno. 

Tienen dos procesos de maduración y diferenciación:

1.- El primero se produce en la médula ósea, que no está expuesta a los antígenos. 

2.- El segundo proceso de maduración se produce en el ganglio linfático. En esta segunda etapa la célula B se diferencia en otros tipos de células: células plasmáticas y células B de memoria.

DESARROLLO Y DIFERENCIACIÓN

Maduración independiente del antígeno

Es la fase que se produce en la médula ósea. Aquí se producen todas las células sanguíneas del cuerpo.

Maduración dependiente del antígeno

Se produce en el ganglio linfático. Se produce después de la activación de células B mediante la unión de antígenos y co-estimulación. Estas señales promueven la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas y células B de memoria.

Las células plasmáticas secretan anticuerpos que son responsables de la neutralización de antígenos mediante la unión a ellos, de modo que se conviertan en objetivos más fáciles para los fagocitos. Las células plasmáticas mueren a los pocos días. Los anticuerpos permanecen en el sistema durante un poco más de tiempo.

Las células B de memoria se forman específicamente contra antígenos encontrados durante la respuesta inmune primaria; ya que pueden vivir mucho tiempo. Las células de memoria permanecen en el cuerpo durante mucho más tiempo que las células plasmáticas y anticuerpos, a menudo años. Son importantes para proporcionar inmunidad, ya que pueden responder rápidamente durante una segunda exposición a su antígeno específico.

Cuando se activa un linfocito B, produce anticuerpos, unas proteínas que luchan contra antígenos. Los anticuerpos son específicos para un único antígeno, por lo que hay muchos tipos de células B en el cuerpo.

Todas las células plasmáticas que descienden de una sola célula B producen el mismo anticuerpo que está dirigido contra el antígeno que estimula la maduración. El mismo principio se aplica con las células B de memoria. Por lo tanto, las células plasmáticas y células de memoria “recuerdan” el estímulo que dio lugar a su formación

Ciclo de vida de los linfocitos B

Poblaciones de los linfocitos B


· Linfocitos B2: 95% de los linfocitos B en sangre y ganglios linfáticos

· Linfocitos B1: predominan en las cavidades peritoneal y pleural

· Linfocitos B de la zona marginal del bazo

BIBLIOGRAFÍA

E. Fernández Mastache, A. González Fernández, S. Lorenzo Abalde, Enfermedades del sistema inmune, Universidad de la Rioja/ España, 2001-2016

Mauri, Claudia; Bosma, Anneleen, “Immune Regulatory Function of B Cells”. Annual Review of Immunology,University College London, Janualy 3 2012.

http://www.fmed.uba.ar/depto/microbiologia/TE%C3%93RICO%20N%C2%B05.pdf

LINFOCITOS T Y CITOCINAS

Las células T activadas y su progenie adquieren capacidades funcionales singulares; se convierten en células T auxiliares o citotóxicas efectoras que de manera indirecta o directa actúan para eliminar un agente patógeno. Las células T citotóxicas CD8+ salen de los tejidos linfoides secundarios y circulan hacia sitios de infección, donde se unen a células infectadas y las matan. Las células T auxiliares CD4+ secretan citocinas que dirigen la actividad de varios otros tipos de células, incluso células B, macrófagos y otras células T. Algunas células T CD4+, en particular las que “ayudan” a células B, y las que generan memoria de linfocito, permanecen dentro del tejido linfoide secundario para seguir regulando la generación de la respuesta. Otras regresan a los sitios de infección y aumentan la actividad de macrófagos y células citotóxicas.

La activación de células T requiere TCR y unión de receptor coestimulador, ambos de los cuales son proporcionados por una APC activada. Ahora está claro que el destino funcional de células T activadas está determinado por señales que reciben desde citocinas adicionales generadas durante la respuesta.

Estas citocinas se denominan citocinas polarizantes porque se encargan de guiar una célula T auxiliar hacia uno de varios destinos efectores diferentes. Por ejemplo, las células T que son activadas en presencia de IL-2 e IFN-γ tienden a diferenciarse, o polarizarse, hacia la línea TH1, mientras que las células T que son activadas en presencia de IL-4 e IL-6 se polarizan hacia la línea TH2.

Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la APC estimulante misma, o por células inmunitarias vecinas que también han sido activadas por antígeno. Cuáles citocinas se producen durante una respuesta inmunitaria depende de 1) la célula de origen (DC, macrófago, célula B, célula NK, etc.), 2) su estado de maduración y activación, 3) los agentes patógenos y otros mediadores inflamatorios que encuentra, y 4) en que ambiente tisular encuentra ese agente patógeno.

Las citocinas polarizantes clave que inducen la diferenciación de células T vírgenes hacia células TH1 son IL-12, IL-18 e IFN-γ. La IL-12 es producida por células dendríticas después de un encuentro con agentes patógenos por medio de PRR (p. ej., TLR4, TLR3). También es regulada en dirección ascendente en respuesta a IFN-γ, que es generado por células T activadas y células NK activadas. La IL-18, que también es producida por células dendríticas, promueve la proliferación de células TH1 en desarrollo, y aumenta su propia producción de IFN-γ. 

El IFN-γ es una citocina efectora en particular potente. Activa macrófagos, y estimula estas células para que aumenten la actividad microbicida. 

Del mismo modo que la diferenciación del subgrupo TH1 es promovida por IL-2 e IFN-γ, la diferenciación hacia el subgrupo TH2 es promovida por una citocina polarizante definitoria, la IL-4. La exposición de células T auxiliares vírgenes a IL-4 al principio de una respuesta inmunitaria hace que se diferencien hacia células TH2. 

Las células dendríticas no sintetizan IL-4, de modo que de donde viene? Los mastocitos, los basófilos y las células NKT pueden ser inducidos para que sinteticen IL-4 después de exposición a agentes patógenos, y podrían influir sobre el destino de células T auxiliares en la periferia. Las células B de centro germinal y las células TFH también pueden producir IL-4, que podría influir sobre la polarización de células T auxiliares en los ganglios linfáticos y el bazo. 

Las células TH17 son generadas cuando células T vírgenes son activadas en presencia de IL-6 y de TGF-β, la citocina polarizante clave para la diferenciación iTREG. Las células TH17 se llaman as. porque producen IL-17A, una citocina asociada con respuestas inflamatoria y autoinmunitaria crónicas, incluso las que dan lugar a enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y esclerosis múltiple. Las células TH17 son el tipo de célula inflamatoria dominante asociada con trastornos autoinmunitarios crónicos. También producen IL-17F e IL-22, citocinas asociadas con inflamación de tejido. 

Otro subgrupo de células T CD4+ importante regula de manera negativa las respuestas de células T y desempeña un papel crucial en la tolerancia periférica al limitar la actividad de células T autoinmunitarias. La función de este subgrupo de células B, designado células TREG inducidas (iTREG), es similar a la de células TREG naturales (nTREG) que se originan a partir del timo. Las células TREG inducidas no surgen en el timo, sino a partir de células T vírgenes que son activadas en tejido linfoide secundario en presencia de TGF-β (figura 11-11, Perspectiva general). El TGF-β induce expresión de FoxP3, el regulador transcripcional maestro del cual depende el compromiso de iTREG. Las células iTREG secretan las citocinas efectoras IL-10 y TGF-β, que regulan en dirección descendente la inflamación por medio de sus efectos inhibidores sobre APC, y pueden ejercer también su función supresora al interactuar de manera directa con células T.

 

BIBLIOGRAFÍA

Inmunología de Kuby, 7ed.

Repercusiones de deficiencias en el sistema de complemento

Diferentes tipos de microorganismos muestran grados variables de susceptibilidad a lisis inducida por complemento. Los anticuerpos y el complemento desempeñan un papel importante en la defensa del huésped contra virus, y pueden ser cruciales tanto en restringir la diseminación viral durante infección aguda como en proteger contra reinfección. Casi todos los virus que tienen envoltura, entre ellos herpesvirus, ortomixovirus como los que causan sarampión y parotiditis, paramixovirus como el virus de la gripe, y retrovirus, son susceptibles a lisis mediada por complemento.

Neisseria meningitidis es una bacteria gramnegativa que es susceptible a lisis inducida por MAC y los pacientes que tienen deficiencia de cualquiera de los componentes del complemento del MAC muestran vulnerabilidad particular a meningitis en potencia mortal causada por esta especie de bacterias.

En 1972, Pepys mostró que la eliminación de C3 en ratones alteró sus respuestas de células B específicas para antígeno, dependientes de célula T, lo que implica así que el complemento tal vez participe en el inicio de la respuesta de células B. 

En ausencia de C1q, las vesículas de membrana apoptóticas son liberadas como cuerpos apoptóticos desde las células que están muriendo; dichos cuerpos a continuación actúan como antígenos que inician respuestas autoinmunitarias. Como consecuencia, los ratones deficientes en C1q muestran mortalidad aumentada y títulos más altos de autoanticuerpos que los ratones control, y muestran también frecuencia aumentada de glomerulonefritis, una enfermedad renal autoinmunitaria. El análisis de los riñones de ratones con deleción (knockout) de C1q revela depósito de inmunocomplejos, así como números importantes de cuerpos apoptóticos.

La importancia del sistema del complemento en la eliminación de inmunocomplejos es recalcada por el dato de que los pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE), la enfermedad autoinmunitaria, tienen concentración alta de inmunocomplejos en el suero, que son depositados en los tejidos. El complemento es activado por estos inmunocomplejos depositados en los tejidos, y se induce inflamación patológica en los tejidos afectados.

Dado que la activación del complemento está implicada en la patogenia del SLE, quizá parezca paradójico que la incidencia de SLE muestra correlación alta con deficiencia de C4. De hecho, 90% de los individuos que carecen por completo de C4 presenta SLE. La resolución de esta paradoja yace en el hecho de que las deficiencias en los componentes tempranos del complemento llevan a una reducción de las cifras de C3b que son depositadas sobre los inmunocomplejos. Esta reducción, a su vez, inhibe su eliminación mediante opsonización mediada por C3b, y permite la activación de las fases inflamatoria y citolítica más tardías de la activación del complemento.

También se ha mostrado que el complemento desempeña un papel importante fuera de los límites del sistema inmunitario. En el sistema nervioso en desarrollo, las neuronas que están creciendo primero forman un número relativamente alto de conexiones (sinapsis) entre sí; el número de esas sinapsis a continuación se reduce conforme madura el sistema nervioso. Científicos que estudian el desarrollo del ojo del ratón han Demostrado que los animales con deficiencia de C1q o C3 no eliminan estas sinapsis excesivas tempranas, y muestran anormalidades anatómicas en el sistema nervioso visual, lo que indica que el complemento tal vez desempeñe un papel importante en el proceso de remodelado sináptico.

La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) se manifiesta como fragilidad aumentada de eritrocitos, que lleva a anemia hemolítica crónica, pancitopenia (pérdida de células sanguíneas de todos tipos) y trombosis (formación de coágulos de sangre) venosa. El nombre de PNH se deriva de la presencia de hemoglobina en la orina, que se observa más comúnmente en la primera orina que se expulsa después de sueño nocturno. La causa de la pnh es un defecto general en la síntesis de proteínas de superficie celular, que afecta la expresión de dos reguladores del complemento: DAF (CD55) y protectina (CD59). El DAF y la protectina son proteínas de superficie celular que funcionan como inhibidores de lisis celular mediada por complemento y que actúan en diferentes etapas del proceso. El DAF induce disociación y desactivación de las C3 convertasas de las vías clásica, de la lectina y alternativa. La protectina actúa más adelante en la vía al unirse al complejo C5b678 e inhibir la unión de C9, lo que impide la formación de los poros de membrana que destruyen la célula que está siendo atacada. La deficiencia de estas proteínas conduce a sensibilidad aumentada de las células huésped a lisis mediada por complemento y se asocia con un riesgo alto de trombosis.

BIBLIOGRAFÍA

Inmunología de Kuby, 7ed.

Células dendríticas y el procesamiento de antígeno

Hay dos clases principales de moléculas de MHC: clase I y clase II. Estas dos moléculas son muy similares en su estructura cuaternaria final, aunque difieren en la manera en que crean estas formas por medio principalmente de ordenamientos de proteína cuaternarios. Las moléculas de MHC clase I y clase II también difieren en términos de cuáles células las expresan, y en la fuente de los antígenos que presentan a células T. Las moléculas clase I están presentes en todas las células nucleadas del cuerpo, y se especializan en presentar antígenos que se originan a partir del citosol, como proteínas virales. Éstas son presentadas a células T CD8+, que reconocen y matan células que expresan esos antígenos intracelulares. En contraste, las moléculas de MHC clase II son expresadas casi de manera exclusiva sobre un subgrupo de leucocitos llamados células presentadoras de antígeno (APC), y se especializan en presentar antígenos que provienen de espacios extracelulares que han sido fagocitados por estas células, como hongos, y bacterias extracelulares. Una vez expresada sobre la superficie celular, la molécula de MHC clase II presenta el péptido antigénico a células T CD4+, que entonces quedan activadas y proceden a estimular inmunidad dirigida principalmente a destruir invasores extracelulares.

El trabajo de las moléculas de MHC clase I es reunir y presentar antígenos que provienen de ubicaciones intracelulares. Ésta es una forma de vigilancia continua de lo que sucede dentro de la célula. A menudo, nada más que procesos celulares normales están ocurriendo en el citoplasma, y en estos casos las células presentan péptidos propios en moléculas de MHC clase I. La expresión de MHC clase I propio (con péptidos propios) emite señales de que una célula está sana; la falta de MHC clase I propio (como puede ocurrir en células infectadas por virus y células tumorales) establece a esa célula como objetivo para muerte por células NK. Cuando hay proteínas extrañas en el citosol y empiezan a aparecer en moléculas de MHC clase I sobre la superficie celular, esto avisa a células T CD8+ respecto a la presencia de este visitante no bienvenido, y establece a la célula como objetivo para destrucción.

En este caso, la célula se llama una célula blanco porque se convierte en un blanco para lisis por células T citotóxicas. Por el contrario, las moléculas de MHC clase II despliegan principalmente péptidos que provienen de los espacios extracelulares del organismo. Solo leucocitos especializados poseen esta capacidad. Estas células se denominan en conjunto células presentadoras de antígeno (APC), porque su trabajo es presentar antígeno extracelular a células T, y les asigna el trabajo final de coordinar la eliminación de este invasor extracelular, a la célula dendrítica se le considera una célula presentadora de antígeno profesional. 

En la vía endógena (izquierda), los antígenos son degradados por el proteasoma, y convierten proteínas hacia péptidos más pequeños. En la vía exógena (derecha), antígenos extracelulares son fagocitados hacia compartimentos endocíticos donde son degradados por enzimas endosomales y lisosomales dependientes de pH ácido. 

Los péptidos antigénicos provenientes de división de proteasoma, y los que provienen de compartimentos endocíticos se asocian con moléculas de MHC clase I o clase II, respectivamente, y los complejos de MHC-péptido a continuación son transportados hacia la membrana celular.

Cabe hacer notar que el destino final de casi todos los péptidos en la célula es ni una ni otra de estas vías, sino más bien ser degradados por completo hacia aminoácidos.

Presentación cruzada 

En algunos casos, las APC desviaran antígeno obtenido mediante endocitosis (antígeno exógeno) hacia una vía que conduce a MHC clase I y presentación de péptido a linfocitos T citotóxicos (CTL) (como en la vía endógena); en otras palabras, cruce de las dos vías. El fenómeno de presentación cruzada requiere que los antígenos internalizados que normalmente ser.an manejados por la vía exógena que da pie a presentación por MHC clase II, de algún modo quedan redirigidos hacia una vía de carga de péptido clase I. Cuando esta forma de presentación de antígeno lleva a la activación de respuestas de CTL, se denomina preparación cruzada; cuando conduce a la inducción de tolerancia en estas células T CD8+ se llama tolerancia cruzada. Las células dendríticas (DC) son las células mas eficientes en este tipo de presentación. Estudios nuevos apenas están comenzando a aclarar este proceso. 

Para ayudar a explicar cómo está regulada la presentación cruzada científicos han propuesto que las DC podrían necesitar primero recibir “licencia” antes de que puedan efectuar presentación cruzada. El tipo de célula que se postula que suministra este papel de emisión de licencia son las células T CD4+ activadas. La manera en que se cree que esto funciona es que, en primer lugar, la vía exógena clásica de procesamiento de antígeno en DC conduce a presentación de antígeno a células T CD4+ por medio de clase II, lo que lleva a activación de estas células. A continuación, estas células auxiliares activadas podrían devolver el favor al inducir moléculas coestimuladoras en la DC y mediante secreción de citocina (p. ej., IL-2), lo que otorga licencia a la DC para presentar antígenos internalizados por medio de MHC clase I, y ayuda a activar células T CD8+ vírgenes. Este requerimiento para emisión de licencia por una célula TH podría ayudar a evitar la inducción accidental de CTL contra antígenos no patogénicos o proteínas propias.

a) Las células dendríticas primero internalizan y procesan antígeno por medio de la vía exógena, y lo presentan a células TH CD4+ por medio de moléculas de MHC clase II, y activan estas células mediante, entre otras cosas, unión a CD40-CD40L. 

b) Estas células TH activadas entonces pueden servir como puente para ayudar a activar respuestas de CTL; proporcionan IL-2 local y a su vez otorgan licencia a la DC para que presente de manera cruzada antígeno internalizado en MHC clase I, regule en dirección ascendente moléculas coestimuladoras, y regule en dirección descendente sus homólogos inhibidores. El otorgamiento de licencia a dc crea una situación ideal para la estimulación de respuestas de células T CD8+ específicas para antígeno. Cuando los TLR sobre estas DC son unidos, esto activa más estas células, y proporciona estímulo adicional para presentación cruzada. Las flechas discontinuas indican antígeno dirigido para presentación cruzada.

BIBLIOGRAFÍA

Inmunologia de Kuby 7ed.