LINFOCITOS T Y CITOCINAS

Las células T activadas y su progenie adquieren capacidades funcionales singulares; se convierten en células T auxiliares o citotóxicas efectoras que de manera indirecta o directa actúan para eliminar un agente patógeno. Las células T citotóxicas CD8+ salen de los tejidos linfoides secundarios y circulan hacia sitios de infección, donde se unen a células infectadas y las matan. Las células T auxiliares CD4+ secretan citocinas que dirigen la actividad de varios otros tipos de células, incluso células B, macrófagos y otras células T. Algunas células T CD4+, en particular las que “ayudan” a células B, y las que generan memoria de linfocito, permanecen dentro del tejido linfoide secundario para seguir regulando la generación de la respuesta. Otras regresan a los sitios de infección y aumentan la actividad de macrófagos y células citotóxicas.

La activación de células T requiere TCR y unión de receptor coestimulador, ambos de los cuales son proporcionados por una APC activada. Ahora está claro que el destino funcional de células T activadas está determinado por señales que reciben desde citocinas adicionales generadas durante la respuesta.

Estas citocinas se denominan citocinas polarizantes porque se encargan de guiar una célula T auxiliar hacia uno de varios destinos efectores diferentes. Por ejemplo, las células T que son activadas en presencia de IL-2 e IFN-γ tienden a diferenciarse, o polarizarse, hacia la línea TH1, mientras que las células T que son activadas en presencia de IL-4 e IL-6 se polarizan hacia la línea TH2.

Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la APC estimulante misma, o por células inmunitarias vecinas que también han sido activadas por antígeno. Cuáles citocinas se producen durante una respuesta inmunitaria depende de 1) la célula de origen (DC, macrófago, célula B, célula NK, etc.), 2) su estado de maduración y activación, 3) los agentes patógenos y otros mediadores inflamatorios que encuentra, y 4) en que ambiente tisular encuentra ese agente patógeno.

Las citocinas polarizantes clave que inducen la diferenciación de células T vírgenes hacia células TH1 son IL-12, IL-18 e IFN-γ. La IL-12 es producida por células dendríticas después de un encuentro con agentes patógenos por medio de PRR (p. ej., TLR4, TLR3). También es regulada en dirección ascendente en respuesta a IFN-γ, que es generado por células T activadas y células NK activadas. La IL-18, que también es producida por células dendríticas, promueve la proliferación de células TH1 en desarrollo, y aumenta su propia producción de IFN-γ. 

El IFN-γ es una citocina efectora en particular potente. Activa macrófagos, y estimula estas células para que aumenten la actividad microbicida. 

Del mismo modo que la diferenciación del subgrupo TH1 es promovida por IL-2 e IFN-γ, la diferenciación hacia el subgrupo TH2 es promovida por una citocina polarizante definitoria, la IL-4. La exposición de células T auxiliares vírgenes a IL-4 al principio de una respuesta inmunitaria hace que se diferencien hacia células TH2. 

Las células dendríticas no sintetizan IL-4, de modo que de donde viene? Los mastocitos, los basófilos y las células NKT pueden ser inducidos para que sinteticen IL-4 después de exposición a agentes patógenos, y podrían influir sobre el destino de células T auxiliares en la periferia. Las células B de centro germinal y las células TFH también pueden producir IL-4, que podría influir sobre la polarización de células T auxiliares en los ganglios linfáticos y el bazo. 

Las células TH17 son generadas cuando células T vírgenes son activadas en presencia de IL-6 y de TGF-β, la citocina polarizante clave para la diferenciación iTREG. Las células TH17 se llaman as. porque producen IL-17A, una citocina asociada con respuestas inflamatoria y autoinmunitaria crónicas, incluso las que dan lugar a enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y esclerosis múltiple. Las células TH17 son el tipo de célula inflamatoria dominante asociada con trastornos autoinmunitarios crónicos. También producen IL-17F e IL-22, citocinas asociadas con inflamación de tejido. 

Otro subgrupo de células T CD4+ importante regula de manera negativa las respuestas de células T y desempeña un papel crucial en la tolerancia periférica al limitar la actividad de células T autoinmunitarias. La función de este subgrupo de células B, designado células TREG inducidas (iTREG), es similar a la de células TREG naturales (nTREG) que se originan a partir del timo. Las células TREG inducidas no surgen en el timo, sino a partir de células T vírgenes que son activadas en tejido linfoide secundario en presencia de TGF-β (figura 11-11, Perspectiva general). El TGF-β induce expresión de FoxP3, el regulador transcripcional maestro del cual depende el compromiso de iTREG. Las células iTREG secretan las citocinas efectoras IL-10 y TGF-β, que regulan en dirección descendente la inflamación por medio de sus efectos inhibidores sobre APC, y pueden ejercer también su función supresora al interactuar de manera directa con células T.

 

BIBLIOGRAFÍA

Inmunología de Kuby, 7ed.